降冰片烯二酸酐
大家好，今天给大家分享一篇最近发表在acs macro lett.上的研究进展，题为：facile synthesis of rapidly degrading peg-based thiol-norbornene hydrogels。该工作的通讯作者是来自indiana university-purdue university indianapolis的chien-chi lin。
聚乙二醇（peg）基水凝胶具有优异的生物相容性、可调的理化性质和适应性的交联机制，在组织工程和生物制造中得到了广泛的应用。peg基水凝胶通过链末端丙烯酸酯、降冰片烯及马来酰亚胺等官能团的反应交联形成。为使水凝胶可通过水解的方式降解，通常将聚乳酸等可降解聚合物与官能化的peg共聚，或是引入具有不同水解敏感性的含酯交联剂。
在各种交联方法中，通过巯基和降冰片烯（nb）光聚合制备的peg基水凝胶被越来越多地应用于药物递送和组织工程当中。多臂peg降冰片烯可通过与多功能巯基交联剂经由紫外光、可见光或酶促反应引发巯基-降冰片烯自由基反应，交联为理想的网络。在之前的研究中，通常通过降冰片烯酸与peg羟基或peg胺反应生成酯键或酰胺键，实现nb基团的功能化，制备peg-降冰片烯（pegnb）大分子单体。相比来说，由对水解稳定性差的peg-酯键-nb交联形成的水凝胶更能够促进人骨髓间充质干细胞的存活、增殖和扩散。
此前，为了由steglich酯化反应制备水解不稳定的peg-nb，需通过图1a-i中的繁琐步骤。同时，还存在取代度低、反应耗时长（约5 d）、降冰片烯酸气味刺鼻等问题，这极大地限制了pegnb大分子单体的广泛应用。
图1. pegnbca水凝胶的合成和表征
因此，作者提出了一种基于降冰片烯碳酸酐（ca）的简便合成策略（图1a-ii），在dmap催化下即可向多臂peg羟基上引入降冰片烯，得到大分子单体pegnbca。反应取代度高，无需防臭操作，且将合成时间从5 d缩短至2 d。
随后作者测试了巯基-降冰片烯的光凝胶化过程（图1b）。结果表明，该过程凝胶化速度极快（约10 s，图1c）；然而，与传统pegnb交联水凝胶相比，pegnbca交联的水凝胶在同等聚合物含量下剪切模量始终较低（图1d），表明pegnbca与巯基的反应效率较低，这可能是因为额外的羧基降低了局部ph值。接着作者对比了两种水凝胶的降解过程。如图2b所示，4 wt%的pegnb-dtt水凝胶在培养8天后部分降解，而由pegnbca交联的水凝胶降解速度比前者快得多。
图2. pegnb/pegnbca水凝胶的水解降解
同时，pegnbca水凝胶也表现出优异的细胞相容性，有望应用于多种细胞的原位封装。其结构中额外的羧酸还可与多巴胺、酪胺、异丙胺等含胺分子进行二次结合（图3，pegnb-x），结合后并不影响水凝胶的交联效率，且使酯键稳定性大大降低，水解速率加快。同时，通过与不同的交联剂交联，在固定pegnb总含量的基础上混合pegnb-x和pegnbca，可精确调节水凝胶的降解速率。
图3. pegnb-x的合成
综上所述，作者提出了一种通过碳酸酐合成降冰片烯功能化peg的简便方案，该方案消除了使用降冰片酸的强烈刺激性气味，同时，pegnbca额外的羧基还可进一步与氨基反应，得到pegnb-x大分子单体。pegnbca和pegnb-x易被二硫醇交联成为巯基-降冰片烯水凝胶，实现快速且可调的水解降解过程；同时，其具有较好的细胞相容性，为组织工程应用提供了机会。
作 者：lcy 审 校：zzc
doi: 10.1021/acsmacrolett.1c00056
link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.1c00056
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